系統性硬化癥(SSc)的主要的組織病理學特征是皮膚和各種內部器官的漸進性纖維化性重塑。共激活因子是一個轉錄調節的異質家族，共激活因子與轉錄因子相互作用以調節局部染色質結構，從而促進基因轉錄。研究發現，PGC-1α也可能調節自噬相關基因的轉錄，自噬已被證明是成纖維細胞分化所必需的。今天，小編給大家分享一篇關于共激活因子PGC-1調控自噬從而促進成纖維細胞活化和組織纖維化的文章。

技術路線:

結 果:
1. PGC-1α在SSc皮膚成纖維細胞中過表達
    分析PGC-1α在SSc中的表達，PGC-1α陽性成纖維細胞數量增加。博來霉素誘導的皮膚纖維化和過表達TBRact的小鼠中PGC-1α的表達被上調。

2. 抑制PGC-1α損害TGFβ誘導的成纖維細胞活化并改善纖維化
    評估PGC-1α在成纖維細胞激活中的功能作用。敲除小鼠真皮成纖維細胞中的PGC-1，TGFβ對成纖維細胞活化的刺激作用受到抑制，原膠原1a1 mRNA的誘導受損，膠原蛋白的釋放減少。SMA和應力纖維均有所下降，提示PGC-1缺失時，纖維細胞向肌成纖維細胞轉變受損。在沒有促纖維化刺激的情況下，特異性敲除PGC-1不會改變皮膚的組織學結構。用博來霉素處理時，特異性敲除PGC-1小鼠表現出皮膚厚度減少，成肌纖維細胞數減少和羥脯氨酸水平較低；小鼠成纖維細胞特異性基因敲除PGC-1α也可以部分保護其免受tbract誘導的纖維化。SR18292藥理抑制PGC-1α導致預先建立的纖維化消退。用SR18292對小鼠進行預治療，不僅阻止真皮增厚、肌成纖維細胞積累和羥脯氨酸沉積，而且在耐受劑量良好的情況下，纖維化也會消退。

3. 成纖維細胞中PGC-1α調節TGFβ依賴的自噬
    自噬激活是成纖維細胞向成肌纖維細胞過渡的必要條件。分析PGC-1α是否可以調節自噬進而調節成纖維細胞活化和組織纖維化。TGF誘導的真皮成纖維細胞自噬增強了自噬相關基因ATG7和BECLIN-1的表達，降低EGFP：RFP比率。然而，PGC-1α敲除成纖維細胞對TGFβ誘導不敏感。雖然靜息狀態下PGC-1敲除細胞和對照組細胞中自噬水平沒有差異，但在PGC-1敲除細胞中，TGF誘導的ATG7和BECLIN-1、LC3 I/II比值增加和EGFP/RFP比值的變化均被消除。TGF刺激PGC-1敲除的成纖維細胞，ATG7、BECLIN-1、LC3 I/II和EGFP/RFP比值的表達水平與未刺激的成纖維細胞相當。敲除PGC-1的細胞可阻止纖維化皮膚中成纖維細胞自噬的激活。PGC-1敲除鼠皮膚成纖維細胞給予博來霉素或TBRact過表達處理，ATG7 和BECLIN1表達降低。SSc患者和健康個體的皮膚切片進行PGC-1、vimentin和ATG7/BECLIN1檢測，SSc患者ATG7和BECLIN1顯著增加，也有PGC-1的共表達。

總 結：
    1. PGC-1α在SSc中過表達并調節成纖維細胞活化和自噬；
    2. 抑制PGC-1α可能是靶向SSc的代謝不良和異常自噬一種新穎的方法。